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          化學藥品的雜質分類和質量控制的限度要求

          發布時間:2019-12-12

          任何影響藥物純度的物質統稱為雜質。雜質按其理化性質分為有機雜質、無機雜質(元素雜質、無機鹽)和殘留溶劑。按其毒性分為一般雜質和基因毒雜。按其來源分為工藝雜質和降解雜質。工藝雜質為工藝過程中引入的雜質,包括未反應完全的反應物和試劑、中間體、副產物等。降解產物由藥物降解產生,比如水解、氧化、開環、聚合等。

          一、基因毒雜的限度要求1

          1-1  根據致突變潛力和致癌潛力對雜質進行分類及控制措施

          分類

          定義

          擬定的控制措施

          終身用藥計算公式

          1

          已知致突變致癌物

          控制在化合物特異性的可接受限度以下

          雜質限度(ppm)=

          雜質限度(ppm)=

          雜質限度(ppm)=

          2

          已知致突變物,致癌性未知(細菌致突變性呈陽性,無嚙齒動物致癌性數據)

          控制在可接受限度(合適的TTC)以下

          雜質限度(ppm)=

          3

          警示結構,與原料藥結構無關,無致突變性數據

          如有致突變性(細菌致突變性呈陽性),歸為2類,按照2類控制;

          如無致突變性(細菌致突變性呈陰性),歸為5類,按照5類控制

           

          4

          警示結構,與原料藥或與原料藥相關的物質具有相同的警示結構(例如,工藝中間體),經測試為無致突變性

          按非致突變雜質控制

          見表2-1、表2-2

          5

          無警示結構,或有充分的數據證明警示結構無致突變性或致癌性

          按非致突變雜質控制

          見表2-1、表2-2


           

          1-2  非終身用藥時的每日可接受攝入量

          治療時長

          ≤1個月

          (用于急救的藥品(如解毒、麻醉等))

          1-12個月

          (丙型肝炎、骨折愈合、早產等)

          1-10

          (乳腺癌、慢性髓性白血病等)

          10

          (哮喘、精神分裂癥、抑郁癥等)

          每日可接受攝入量

          (單個雜質μg

          120

          20

          10

          1.5

          每日可接受總攝入量

          (多個雜質μg

          120

          60

          30

          5

          備注:雜質限度(ppm)= ;

          臨床研發階段長達1個月、1-12個月以及超過1年直至完成III期臨床試驗的有限治療期限推薦的致突變雜質的可接受攝入量可參考表1-2

          API質量標準中特定的2、3類雜質以總限度計;1類雜質及制劑中形成的降解產物不應以總限度計。

          對于化學結構與已知致癌物類似的致突變雜質,可以采用1類雜質的方法來計算致突變雜質的限度。

          1ppm相當于1μg.g-1 ;TTC=1.5μg.d-1

          二、一般雜質的限度要求2、3、4

          2-1  API普通雜質限度

          每日最大劑量

          報告限度

          鑒定限度

          界定限度

          ≤2/

          0.05%

          0.10%1.0mg

          0.15%1.0mg

          2/

          0.03%

          0.05%

          0.05%

          2-2  制劑普通雜質(降解雜質)限度

          報告限度

          鑒定限度

          界定限度

          日劑量:≤1g

          0.1%

          日劑量:<1mg

          1.0%5μg

          日劑量:<10mg

          1.0%50μg

          日劑量:1-10mg

          0.5%20μg

          日劑量:10-100mg

          0.5%200μg

          日劑量:>1g

          0.05%

          日劑量:>10mg-2g

          0.2%2mg

          日劑量:>100mg-2g

          0.2%3mg

          日劑量:>2g

          0.10%

          日劑量:>2g

          0.15%

          備注:降解產物:制劑中原料藥的降解產物或原料藥與賦形劑和/或包裝容器的反應物

                一般情況下,API中的雜質在制劑中不需要監控,除非為制劑的降解產物

          制劑降解雜質不包括制劑中賦形劑或包裝容器滲出產生的雜質

                1.0%時,結果報告至小數點后兩位(如:0.06%);≥1.0%時,結果報告至小數點后一位(如1.3%

          報告限度:高于此限度,需要報告其含量;鑒定限度:高于此限度,需鑒定其結構;界定限度:高于此限度,需界定其安全性

          大于界定限度的雜質需進行安全性試驗,主要包括遺傳毒性研究和一般毒性

          三、常見殘留溶劑的限度要求5、6

          3  殘留溶劑限度

          溶劑名稱

          PDE(mg/)

          限度(%

          溶劑名稱

          PDE(mg/)

          限度(%)

          一類溶劑

          三類溶劑

          0.02

          0.0002

          乙酸

          50.0

          0.5

          四氯化碳

          0.04

          0.0004

          丙酮

          50.0

          0.5

          1,2-二氯乙烷

          0.05

          0.0005

          甲氧基苯

          50.0

          0.5

          1,1-二氯乙烯

          0.08

          0.0008

          正丁醇

          50.0

          0.5

          1,1,1-三氯乙烷

          15.0

          0.15

          仲丁醇

          50.0

          0.5

          二類溶劑

          乙酸丁酯

           

           

          乙腈

          4.1

          0.041

          甲基叔丁基醚

          50.0

          0.5

          氯苯

          3.6

          0.036

          異丙基苯

          50.0

          0.5

          氯仿

          0.6

          0.006

          二甲亞砜

          50.0

          0.5

          環己烷

          38.8

          0.388

          乙醇

          50.0

          0.5

          1,2-二氯乙烯

          18.7

          0.187

          乙酸乙酯

          50.0

          0.5

          二氯甲烷

          6.0

          0.06

          乙醚

          50.0

          0.5

          1,2-二甲氧基乙烷

          1.0

          0.01

          甲酸乙酯

          50.0

          0.5

          N,N-二甲基乙酰胺

          10.9

          0.109

          甲酸

          50.0

          0.5

          N,N-二甲基甲酰胺

          8.8

          0.088

          正庚烷

          50.0

          0.5

          1,4-二氧六環

          3.8

          0.038

          乙酸異丁酯

          50.0

          0.5

          2-乙氧基乙醇

          1.6

          0.016

          乙酸異丙酯

          50.0

          0.5

          乙二醇

          6.2

          0.062

          乙酸甲酯

          50.0

          0.5

          甲酰胺

          2.2

          0.022

          3-甲基-1-丁醇

          50.0

          0.5

          正己烷

          2.9

          0.029

          丁酮

          50.0

          0.5

          甲醇

          30.0

          0.3

          甲基異丁基酮

          50.0

          0.5

          2-甲氧基乙醇

          0.5

          0.005

          異丁醇

          50.0

          0.5

          甲基丁基酮

          0.5

          0.005

          正戊烷

          50.0

          0.5

          甲基環己烷

          11.8

          0.118

          正戊醇

          50.0

          0.5

          四氫呋喃

          7.2

          0.072

          正丙醇

          50.0

          0.5

          N-甲基吡咯烷酮

          5.3

          0.053

          異丙醇

          50.0

          0.5

          硝基甲烷

          0.5

          0.005

          乙酸丙酯

          50.0

          0.5

          吡啶

          2.0

          0.02

          三乙胺

          50.0

          0.5

          四氫噻吩

          1.6

          0.016

          甲基乙基酮

          50.0

          0.5

          四氫化萘

          1.0

          0.01

           

           

           

          甲苯

          8.9

          0.089

           

           

           

          1,1,2-三氯乙烯

          0.8

          0.008

           

           

           

          二甲苯

          21.7

          0.217

           

           

           

          異丙基苯

          0.7

          0.007

           

           

           

          甲基異丁基酮

          45

          0.45

           

           

           

          環丁砜

          1.6

          0.016

           

           

           

          四、元素雜質的限度要求7

          4  元素雜質的限度

          元素

          分類

          口服

          注射

          吸入

          PDE(μg/)

          允許濃度(μg/g)

          PDE(μg/)

          允許濃度(μg/g)

          PDE(μg/)

          允許濃度(μg/g)

          Cd

          1

          5

          0.5

          2

          0.2

          2

          0.2

          Pb

          1

          5

          0.5

          5

          0.5

          5

          0.5

          As

          1

          15

          1.5

          15

          1.5

          2

          0.2

          Hg

          1

          30

          3

          3

          0.3

          1

          0.1

          Co

          2A

          50

          5

          5

          0.5

          3

          0.3

          V

          2A

          100

          10

          10

          1

          1

          0.1

          Ni

          2A

          200

          20

          20

          2

          5

          0.5

          Tl

          2B

          8

          0.8

          8

          0.8

          8

          0.8

          Au

          2B

          100

          10

          100

          10

          1

          0.1

          Pd

          2B

          100

          10

          10

          1

          1

          0.1

          Ir

          2B

          100

          10

          10

          1

          1

          0.1

          Os

          2B

          100

          10

          10

          1

          1

          0.1

          Rh

          2B

          100

          10

          10

          1

          1

          0.1

          Ru

          2B

          100

          10

          10

          1

          1

          0.1

          Se

          2B

          150

          15

          80

          8

          130

          13

          Ag

          2B

          150

          15

          10

          1

          7

          0.7

          Pt

          2B

          100

          10

          10

          1

          1

          0.1

          Li

          3

          550

          55

          250

          25

          25

          2.5

          Sb

          3

          1200

          120

          90

          9

          20

          2

          Ba

          3

          1400

          140

          700

          70

          300

          30

          Mo

          3

          3000

          300

          1500

          150

          10

          1

          Cu

          3

          3000

          300

          300

          30

          30

          3

          Sn

          3

          6000

          600

          600

          60

          60

          6

          Cr

          3

          11000

          1100

          1100

          110

          3

          0.3

          五、質量標準中雜質限度的制訂過程

          首先各雜質限度可依據現有的質量標準和法規的限度要求擬定,再據此進行方法開發,并進行驗證,最后結合多批中試樣品穩定性數據確定相應的限度。

          參考文獻:

          [1] M7(R1):評估和控制藥物中DNA反應性(致突變)雜質以限制潛在致癌風險

          [2] 《化學藥物雜質研究技術指導原則》

          [3] ICH Q3A(R2):新型原料藥中的雜質問題

          [4] ICH Q3B(R2):新型藥品中的雜質問題

          [5] 《化學藥物殘留溶劑》

          [6] ICH Q3C(R6):雜質:殘留溶劑的指導原則》

          [7] ICH Q3D 元素雜質指南》

           

           

           

           

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